Der 39. Int. Veterinärkongress des Bundesverbandes der beamteten Tierärzte e.V. und das Anschlussseminar finden vom 19. bis 22.04.2020 statt.
Das Progrmm zu den Veranstaltungen finden sie hier:
39.BbT-Kongress 2020 / Ansschlussseminar 2020

Eine Anmeldung ist erst nach dem 01.01.2020 möglich.

 

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DUM HABEMUS TEMPUS, OPEREMUR BONUM!
„So lange noch Zeit ist, lasst uns Gutes tun!“

Franz v. Assisi (1182-1226)

Was hat der als Schutzpatron der Tierärzte geltende Franz von Assisi mit dieser recht kurzen Aussage gemeint? In der nun bevorstehenden Zeit im Advent, zwischen den Jahren und zum Jahresanfang - wenn hoffentlich bei Ihnen etwas Zeit zu einer inneren Ruhe führt – kann sich aus diesen fünf Worten durchaus eine Weltanschauung ableiten. Gutes tun für Tiere und Menschen, für die Schonung von Umwelt und Natur. Gutes tun für die Familienmitglieder, Freunde und Nachbarn.
Da schließt sich die Frage an: „Was ist Gutes?“.
Diese Frage mag jeder im Einzelfall bedenken. Wertschätzung des Gegenübers sollte immer die Basis dabei sein. Egal, ob gegenüber ein Mensch oder Tier, die Umwelt oder Natur steht. Wir sind selbst von den Mitmenschen und Mitgeschöpfen abhängig, umso mehr sollte Maßhalten bei der Nutzung von dem, was uns gegeben wird, unsere Einstellung sein. Der erste Halbsatz schränkt die Möglichkeit „Gutes zu tun“ deutlich ein. Ich verstehe ihn so, dass die Zeit dafür schon da ist und nicht ewig währt!
Dass Franz von Assisi als erster die Tiere Ochs und Esel mit in das weihnachtliche Krippenspiel brachte, soll an dieser Stelle nicht unerwähnt bleiben. Stellte er damit doch auch die Tiere als dazugehörig heraus. Auch sie haben nur diese eine Zeit, um gut behandelt zu werden!

Frohe Weihnachten und ein gesundes Neues Jahr 2020
Für Sie und Ihre Familien
Holger Vogel

Bovine Neonatale Panzytopenie (BNP)– „Blutschwitzen der Kälber“
Versuch einer ätiologischen Annäherung
Dr. Arno Piontkowski
BUNDESVERBAND DER BEAMTETEN TIERÄRZTE
Vereinigung der Tierärztinnen und Tierärzte im öffentlichen Dienst

Es gibt etwa 2000 berichtete Fälle von BNP in Europa, davon ca. 1600 in Deutschland. Das Auftreten ist seit 2007 bei 1 bis 4 Wochen alten Kälbern bekannt. Leitsymptome sind Fieber und Spontanblutungen nach außen und innen. Hinzu kommen schwere Sekundärinfektionen. Der Tod tritt wenige Stunden bis Tage nach den ersten Anzeichen ein. Patho(histo)logisch dominieren Knochenmarkdepressionen, Panzytopenien, schwere Thrombozytopenien sowie massive Blutungen. Epidemiologisch betrachtet fällt auf, dass normalerweise nur wenige Fälle in den Herden auftreten, vereinzelt aber auch gehäufte Fälle zu empfindlichen Verlusten führen. Das Syndrom kann durch Kolostrumverabreichung an „fremde“ Kälber provoziert werden, wobei die Latenz zwischen Kolostrumaufnahme und dem Auftreten erster Symptome mehrere Tage beträgt.

Infektiöse, toxische und Rasse bedingte Ursachen konnten weitestgehend ausgeschlossen werden. Bemerkenswert ist ein gehäuftes Auftreten in Bayern und NRW und ein selteneres in Baden-Württemberg und Schleswig-Holstein. BNP ist unbedeutend bzw. wurde nicht festgestellt in Thüringen und SachsenAnhalt. Diese Beobachtungen korrelieren mit der Durchführung bzw. NichtDurchführung von BVD-Impfungen in den verschiedenen Bundesländern sowie der jeweiligen Impfstrategie. In der Folge rückte der Impfstoff PregSure® von PFIZER in den Focus, da Zusammenhänge mit seinem Einsatz und dem gewählten Impfregime nahe lagen. So wird in Niedersachsen ein „zweistufiges Impfverfahren“ mit Tot und Lebendimpfstoffen praktiziert. Mittlerweise ist das Ruhen der Zulassung von PregSure® angeordnet, nachdem der Hersteller den Impfstoff bereits selbst vom Markt genommen hatte.

Charakterisierung des Impfstoffs PregSure®

PregSure® ist eine Inaktivat-Vakzine, die nach Aussage von PFIZER durch Einsatz eines neuen Adjuvans einen raschen, lang anhaltenden und hohen Schutz vor einer BVD-Infektion bietet, einschließlich eines fetalen Schutzes. Das verwendete Adjuvans Procision-A enthält als wesentliche Komponenten Quil A, Cholesterol und sog. Amphigen®-Mikrotröpfchen und wird in dieser Kombination in keinem anderen Tierimpfstoff eingesetzt. Ziel ist – wie üblich bei Adjuvantien – den immunogenen Nachteil eines inaktivierten Impfantigens durch Wirkungsverstärkung auszugleichen. Bis heute ist der Verstärkungsmechanismus von Adjuvantien noch nicht abschließend geklärt.
Quil A verbindet sich mit Cholesterol und formt Helix-ähnliche Strukturen. Diese Quil A-Cholesterol-Komplexe werden an BVD-Virus unter Bildung eines Nano-Komplexes angekoppelt, so dass beide Komponenten durch die Antigenpräsentierenden Zellen im Zielorganismus aufgenommen werden. Die Nano-Komplexe gehen eine Bindung mit Amphigen®-Mikrotröpfchen ein und verstärken dadurch noch einmal die Immunogenität (Quelle: Technical Bulletin, Pfizer Animal Health, Juli 2004).
Der Antikörpertiter erreicht nach Anwendung von PregSure® im Mittel eine Höhe von 2436, in der Spitze von 4096 und beträgt im Mittel nach sechs Monaten noch 279 (TU 59, 663-668 (2004)). Bei Bovilis®BVD, gleichfalls fetoprotektiv, liegt der Titer nach 3 Anwendungen durchschnittlich bei 496. Die Aussage von PFIZER zur Antikörper-Höhe und zum Titerverlauf ist somit zutreffend.
Im Kolostrum findet eine weitere Konzentration der Antikörper statt, so dass schließlich im Kälberserum eine Konzentrierung um den Faktor 3 bis 4 gegenüber dem Mutterserum vorliegt (Murphy et al.: Cow serum and colostrum immunoglobuli concentration ... , Irish Journal of Agricultural and Food Research 44: 205-213, 2005).
Die immunogene Wirkung von PregSure® BVD übertrifft somit bei weitem die eines vergleichbaren inaktivierten Impfstoffs mit ebenfalls fetoprotektivem Effekt. Auch am Tiefpunkt der Titerverlaufkurve ist der Antikörpertiter immer noch so hoch wie im Optimalfall bei Bovilis® BVD.
Durch wiederholte Applikationen von PregSure® BVD wird der insgesamt sehr hohe Titer aufrechterhalten und im Kälberserum – wie nach jeder Vakzination - ein um ein Vielfaches höherer Antikörpertiter erreicht als im Serum der Mutterkuh. Kolostrum vakzinierter Kühe enthält besonders hohe Antikörpermengen, wenn eine Revakzination kurz vor der Geburt erfolgt.

Impfstoffherstellung

Die Gewinnung des BVD-Impfantigens ist der Öffentlichkeit verständlicherweise nicht bekannt, erfolgt aber vermutlich auf fetalen Rinderzellkulturen unter Zusatz von 10% fetalem Kälberserum (vgl. CattleMaster®GOLD Patent 3925544). Nicht zugänglich sind ebenfalls Informationen über die Reinigung des BVD-Impfantigens. Vermutlich werden – wie branchenüblich - nur Tests auf eine potenzielle bakterielle Kontamination und Ausschluss einer Kontamination mit anderen rinderpathogenen Viren durchgeführt.
BVD-Virus lässt sich offenbar nur schwer oder gar nicht „sortenrein“ nach der Virusvermehrung gewinnen, so dass immer mit Kontaminationen durch KulturProteine zu rechnen ist (mündl. Mitteilung Prof. Moennig/TiHo Hannover). Im Human-Bereich wird intensiv nach Möglichkeiten geforscht, sog. Host Cell Proteins (HCP) bei der Impfstoffherstellung zu eliminieren, deren Wirkungen in Vakzinen letztlich nicht bekannt sind. Der Ausschuss für Tierarzneimittel der EMEA (CVMP) bezeichnet in einem Gutachten zu Bovilis®BVD ausschließlich andere rinderpathogene Viren wie MKSV, BTV und BHV1 als „Fremdagenzien“. Zusätzlich geforderte Prüfungen auf „Fremdagenzien“ seien nicht gerechtfertigt, da die GMP-Konformität gewährleistet ist (EMEA/532090/2007-Rev.1; Juni 2008).

Als Ansatz für die Aufklärung des Pathomechanismus der BNP ergibt sich folgende theoretische Argumentationskette:

- Alle patho(physio)logischen Befunde weisen auf eine Zerstörung der Knochenmark-Stammzellen oder ihrer frühen Differenzierungsformen hin (i.e. Megakaryozyten).
- Der Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome unterstützt diese These, da die Lebensdauer zirkulierender Thrombozyten 5-10 Tage beträgt und die hochgradige Thrombozytopenie wahrscheinlich hauptsächlich durch Ausschaltung des „Nachschubs“ aus dem Knochenmark zustande kommt.
- Nach dem weitgehenden Ausschluss toxischer und infektiöser Ursachen kommt aufgrund des Gesamtzusammenhangs ätiologisch primär ein immunvermitteltes Geschehen in Betracht.
- Auf Blutzellen und –vorläuferzellen sind beim Menschen etwa 160 Oberflächenantigene bekannt, deren Bedeutung nicht durchgängig klar ist.
- Eine bedeutende Rolle in der Hämatopoese spielen Zytokine (verschiedenste Proteine), die regulative Einflüsse bis zur Einleitung des Zelltods (Apoptose) haben.
- In der Humanwie Veterinärmedizin wird die Mehrzahl der festgestellten Panzytopenien als „idiopathisch“ eingeordnet (= Ursache unbekannt).
- Die BNP-Fälle ähneln denen primärer Myelodysplasien bei Mensch und Hund, bei denen durch in den Körper eingebrachte T-Lymphozyten körpereigene zellgebundene Proteine als Antigen erkannt werden und in der Folge eine exzessive Antikörperbildung einsetzt (s. auch „Graftversus-Host-Reaction“).
- Mit einiger Wahrscheinlichkeit befinden sich im Kolostrum bereits große Mengen an Antikörpern, die mit Oberflächenantigenen der KälberStammzellen reagieren und direkt oder indirekt durch Zytokine vermittelt zum Untergang der Zellen führen (Mengenrelation AntikörperStammzellen zuungunsten der Zellen) .
- Der biotechnologische Herstellungsprozess von BVD-Impfstoffen dürfte zwischen den verschiedenen Anbietern vergleichbar sein (Impfvirus, Vermehrung, Aberntung, Aufreinigung).
- Zentraler Unterschied ist der bei PregSure® verwendete adjuvante Komplex, der die Kuh wahrscheinlich zum „Bioreaktor“ werden lässt, in
dem Begleitstoffe ähnlich wie das Impfantigen eine Antikörperbildung induzieren, deren Dimension bisher unbekannt war.
- Es ist gelungen, Rinder nach Ausbildung des Major Histocompatibility Complex (MHC) zu selektieren (www.iah.ac.uk) und entsprechende Linien zu etablieren.
- Antigenetische Unterschiede zwischen den zur Vermehrung des Impfvirus eingesetzten juvenilen Zellen und denen der geimpften Kuh wie auch des mit Kolostrum getränkten Kalbes sind wahrscheinlich.
- Mit dem Kolostrum erhält das Kalb eine hochkonzentrierte Dosis von Antikörpern, die mit Knochenmarkzellen interagieren.

Schlussfolgerungen

Es ist unschwer vorstellbar, dass eine öffentliche Diskussion um die wahrscheinlichen oder zumindest möglichen Zusammenhänge zwischen

- dem Auftreten des BNP-Syndroms bei Kälbern, deren Mütter einen Impfstoff mit einem hochpotenten Adjuvans erhalten haben,
- einer Zulassungspraxis bei Impfstoffen, bei der – soweit erkennbar – andere „Fremdagenzien“ als detektierbare tierartspezifische Infektionserreger z. Z. nicht berücksichtigt werden und
- dem derzeit praktizierten Pharmakovigilanz-System auf der Basis der Legaldefinitionen einer schwerwiegenden Nebenwirkung in den Richtlinien 2001/82/EG (Gemeinschaftskodex Tierarzneimittel) und 2001/83/EG (Gemeinschaftskodex Humanarzneimittel), die das in Rede stehende Phänomen nicht abbilden,

gravierende negative Auswirkungen auf die generelle Akzeptanz von Impfstoffen nicht nur im Veterinär-, sondern auch im Humanbereich haben könnte. Zum Vergleich sei an die Diskussion um den „Schweinegrippe“- Impfstoff Pandemrix® erinnert, gegen den wegen seines Adjuvans AS03 trotz Millionen ohne Nebenwirkungen verabreichter Dosen in der Öffentlichkeit massive Bedenken erhoben wurden. Dabei ist nicht zu verkennen, dass eine empirische Vorgehensweise im Prozess der Risikoabschätzung – wie bisher offensichtlich bei der Bewertung der zur Virusanzüchtung verwendeten Zellkulturen und Wachstumsmedien praktiziert – vom wissenschaftlichen Standpunkt auch weiterhin gerechtfertigt ist.

Der BbT hält es für eminent wichtig, im Bedarfsfall solchen möglichen Auswirkungen mit einer frühzeitig in den Fachkreisen abgestimmten Argumentation entgegen treten zu können, die dem Erkenntnisfortschritt folgend kontinuierlich angepasst werden muss.
Hierzu gehört nach Auffassung des Verbandes u. a. eine Fachdiskussion über die Rolle von „Host Cell Proteins“ auch im Tierimpfstoffbereich, die Aktualisierung der Risiko-Analyse nach den Erkenntnissen aus den BNP-Fällen bei den Zulassungsbehörden für Tierimpfstoffe sowie möglicherweise eine Erweiterung des Begriffs der schwerwiegenden Nebenwirkung in der Tierarzneimittel-Richtlinie.
Der Einsatz geeigneter Impfstoffe ist wesentlicher Bestandteil der Seuchenbekämpfung. Das gilt umso mehr, als auch bei hochkontagiösen Seuchen wie der KSP ein Paradigmenwechsel vom „Stamping out“ zur Impfung mit anschließender „Freitestung“ angestrebt wird.
Gerade deshalb sieht es der Verband als seine Aufgabe an, speziell die an der Schnittstelle zur Landwirtschaft tätigen Kolleginnen und Kollegen argumentativ so zu präparieren, dass sie dort aufkommenden Bedenken gegen Impfungen von Tieren begegnen können.

Zusammenfassend kann man sagen, dass PFIZER mit PregSure® incl. des verwendeten Adjuvans Procision-A in idealtypischer Weise den aktuellen wissenschaftlichen Ansatz umgesetzt hat, durch eine Optimierung der AdjuvansWirkung die notwendige Antigenmenge zur Erzielung des gewünschten Schutzes verringern zu können. Dies bietet den Vorteil, mit weniger Antigen, was teilweise schwierig zu generieren ist, mehr Impfstoffdosen herstellen zu können und damit u. a. in akuten Bedrohungslagen (vgl. Grippe-Pandemie) handlungsfähig zu bleiben. Gleichzeitig soll gerade die Reduktion der Antigenmenge helfen, unerwünschte Wirkungen zu minimieren, die sich aus der Antigen-Anzüchtung ergeben können, wie z. B. bekannte Allergisierungsphänomene im Humanbereich bei der Verwendung von Hühnereiern.
PFIZER ist mit dem Adjuvans Procision-A offensichtlich in eine neue Dimension der „Wirkungs-Optimierung“ vorgestoßen, die man eigentlich als Quantensprung bezeichnen müsste. Aber wie so oft können neue Chancen auch neue Risiken bedeuten.
Der BbT setzt sich für die Nutzung der sich bietenden Chance, aber auch für eine neue Risikobetrachtung der Impfstoffherstellung eine, die so eine bessere Risikokommunikation ermöglicht, um die generelle Akzeptanz des Einsatzes von Impfstoffen weiterhin zu gewährleisten.

Dr. Piontkowski
- 1. Vizepräsident –
c/o Ministerium für Klimaschutz, Umwelt, Landwirtschaft, Natur und Verbraucherschutz 40190 Düsseldorf
BUNDESVERBAND DER BEAMTETEN TIERÄRZTE Vereinigung der Tierärztinnen und Tierärzte im öffentlichen Dienst

 

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